Einsatz von Triptanen bei Migräne

Prävalenz und Definition

Migräne zählt mit einer Prävalenz von etwa 15% zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen [1]. Ältere Daten zeigten eine Migräneprävalenz von 10% in Österreich [2].

Die Migräne ist gekennzeichnet durch überwiegend einseitige, starke Kopfschmerzen von pochender Qualität, mindestens 4 Stunden Dauer und durch Begleitsymptome wie Übelkeit, Erbrechen oder Licht- und Lärmempfindlichkeit. Bis zu 20% der Betroffenen haben eine Migräne mit Aura, bei der passagere neurologische Symptome unmittelbar vor Auftreten der Kopfschmerzen vorhanden sind.

Diagnosekriterien der Migräne ohne Aura [3]

• Mindestens fünf Attacken, welche die Kriterien B bis D erfüllen
• Kopfschmerzattacken, die (unbehandelt oder erfolglos behandelt) 4 bis 72 Stunden anhalten
• Der Kopfschmerz weist mindestens zwei der folgenden vier Charakteristika auf:
  1. einseitige Lokalisation
  2. pulsierender Charakter
  3. mittlere oder starke Schmerzintensität
  4. Verstärkung durch körperliche Routineaktivitäten (z.B. Gehen oder Treppensteigen) oder führt zu deren Vermeidung
• Während des Kopfschmerzes besteht mindestens eines:
  1. Übelkeit und/oder Erbrechen
  2. Photophobie und Phonophobie
• Nicht besser erklärt durch eine andere ICHD-3-Diagnose.

Die Migräne ist ein chronisches Leiden in dem Sinne, dass Attacken über Jahre wiederkehren. Davon abzugrenzen ist die chronische Migräne im engeren Sinn. Die häufigste Verlaufsform ist die episodische Migräne mit gelegentlichen Attacken bis zu 14 Migränetagen im Monat. Etwa 1–2% entwickeln eine chronische Migräne mit mindestens 15 Kopfschmerztagen pro Monat, unter denen an acht Tagen eine typische Migräne vorliegt. Allerdings können auch nur wenige Attacken im Monat, wenn sie nicht ausreichend behandelt werden und sehr lange andauern, die Lebensqualität stark beeinträchtigen. Es kommt zu vermehrten Krankenständen und Problemen, am Alltagsleben teilzunehmen.

Belastung durch Migräne

In einer Querschnittstudie untersuchten wir die Häufigkeit episodischer und chronischer Kopfschmerzen und die damit verbundene Belastung bei 441 Patientinnen und Patienten an acht österreichischen Kopfschmerzzentren [4]. In diesen Tertiärzentren hatten 56% episodische Kopfschmerzen und 38% chronische Kopfschmerzen; 49% hatten eine Migräne, 6% Kopfschmerzen vom Spannungstyp und 16% einen Medikamentenübergebrauchskopfschmerz; letzterer bei der Mehrheit auf der Basis einer Migräne.

Eine Akuttherapie wurde von 90% der Patientinnen und Patienten verwendet; nur 34% der Befragten hatten eine Prophylaxe zum Untersuchungszeitpunkt. Bemerkenswert ist, dass unter den Patientinnen und Patienten mit chronischen Kopfschmerzen nur 63% jemals eine Prophylaxe gehabt hatten. Die Patientinnen und Patienten mit chronischen Kopfschmerzen waren zudem signifikant häufiger arbeitslos oder pensioniert und ihr Einkommen war signifikant geringer. Darüber hinaus suchten sie signifikant häufiger Notfallambulanzen, die Hausärztinnen und Hausärzte auf. In Kontrast zur Unterversorgung mit einer Prophylaxe wurde bei rund zwei Dritteln der Patientinnen und Patienten innerhalb der letzten 12 Monate ein zerebrales MRT oder CT durchgeführt. Diese übermäßigen bildgebenden Untersuchungen (es ist unwahrscheinlich, dass bei 2/3 klinische Warnzeichen vorhanden waren) wurden auch in anderen Ländern gefunden und bewegen sich im Spannungsfeld zwischen den Ängsten der Patientinnen und Patienten vor bedrohlichen Ursachen und einem Mangel an Zeit, Zuwendung und Aufklärung seitens der Ärztinnen und Ärzte.

Eine erhöhte psychiatrische Komorbidität bei Migräne ist bekannt. Auch in der klinikbasierten Population fanden sich bei 40% der Patientinnen und Patienten mit episodischen Kopfschmerzen und bei 64% derer mit chronischen Kopfschmerzen Hinweise auf eine Depression oder Angststörung, und das war mit einer signifikant schlechteren Lebensqualität verbunden [5].

Therapie der Migräne

Die Migränetherapie umfasst die Behandlung der Migräneattacken (Akuttherapie) und falls notwendig eine Prophylaxe bei häufigen und beeinträchtigenden Attacken.

Akuttherapie

Jede Migräneattacke bedarf einer Akuttherapie. Wir sprechen von einer guten Wirkung der Akuttherapie, wenn die Patientinnen und Patienten innerhalb von zwei Stunden nach Anwendung schmerzfrei sind oder der Schmerz deutlich reduziert wurde, sodass sie wieder den Alltagsaktivitäten nachgehen können. Leider haben viele Betroffene trotz der Anwendung von Akutmedikamenten über viele Stunden (ev. Tage) Migränekopfschmerzen. Im Rahmen der Anamnese muss das herausgefunden werden, und die Therapie muss angepasst werden.

Zur Akuttherapie werden leitliniengemäß als erste Wahl unspezifisch wirkende nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und andere Analgetika eingesetzt und bei mittelstarken bis starken Attacken die spezifisch wirkenden Triptane. Unter den NSAR/anderen Analgetika zählen Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen und die fixe Kombination aus Acetylsalicylsäure + Paracetamol + Koffein zur ersten Wahl. Zweite Wahl sind Paracetamol oder Metamizol. Wichtig ist die Einnahme bereits zu Beginn der Attacke und in einer ausreichend hohen Dosierung [6].

Triptane: Verschreibungshäufigkeit, vaskuläres Risiko, Übergebrauch

Triptane, Agonisten am Serotonin_1B/1D Rezeptor greifen spezifisch in die Neurotransmitterfunktionen während einer Migräneattacke ein. Ihr vasokonstriktiver Effekt ist für die Wirksamkeit nicht notwendig und stellt eine den Einsatz teils limitierende Nebenwirkung dar. In Österreich sind Sumatriptan, Zolmitriptan, Eletriptan und Frovatriptan im Erstattungskodex gelistet. Die Erstverschreibung muss durch eine Fachärztin oder einen Facharzt für Neurologie erfolgen, die Weiterverschreibung ist durch Hausärztinnen und Hausärzte möglich. Triptane wirken zu jedem Einnahmezeitpunkt, aber am besten, wenn sie früh in der Attacke eingenommen werden. Bei 60% der Personen, die nicht auf NSAR oder andere Analgetika ansprechen, wirken Triptane.

Häufigkeit der Triptanverschreibung

Obwohl Triptane bei vielen Personen mit Migräne indiziert wären, ist die Verschreibungsrate in vielen Ländern niedrig. Eine Hemmschwelle dafür könnte das vaskuläre Nebenwirkungsprofil sein, auf das später eingegangen werden soll. Weitere Gründe für die niedrige Verschreibungsrate könnten jedoch auch sein, dass Migräne nach wie vor nicht ausreichend diagnostiziert wird, ärztlicherseits der Leidensdruck durch schlecht behandelte Attacken nicht ausreichend wahrgenommen wird, und dass Patientinnen und Patienten zu wenig aufgeklärt sind, dass Migräne behandelt werden kann und dass sie dafür eine Neurologin oder einen Neurologen aufsuchen sollten.

In Zusammenarbeit mit dem Hauptverband der österreichischen Sozialversicherungsträger (nunmehr Dachverband der Sozialversicherungsträger, DVSV) untersuchten wir die Häufigkeit der Triptanverschreibungen in der österreichischen Allgemeinbevölkerung [7]. Im Jahr 2007 wurde 33.062 der erfassten Versicherten (0,56 %) zumindest einmal ein Triptan verschrieben. Damit war die Häufigkeit der Triptanverschreibung sogar noch geringer als in anderen europäischen Ländern mit Verschreibungsraten von 0,7–2,3%.

Das bedeutet umgelegt auf die Migräneprävalenz in Österreich, dass etwa 6% der Personen mit Migräne ein Triptan erhielten. Diese Verschreibungsrate war in einer Auswertung der Versicherungsdaten aus 2011 gleichbleibend [8]. Unter allen Versicherten im Jahr 2007 hatten 1.970 Personen (0,033%) einen Triptanübergebrauch. Allerdings war die Rate an Personen mit Triptanübergebrauch unter jenen, die überhaupt Triptane erhalten hatten, mit 6% dem Anteil in anderen Ländern vergleichbar. Somit werden Triptane einerseits zu selten eingesetzt, andererseits weist aber ein relevanter Anteil der Triptananwenderinnen und Triptananwender einen Übergebrauch auf. Den größten Anteil am Triptanübergebrauch machten Personen im Alter von 36 bis 50 Jahren aus (46%), gefolgt von den 18- bis 35-Jährigen (25%) und den 51- bis 65-Jährigen (24%). In der Kohorte der über 65-Jährigen erhielten 5% Triptane, obwohl diese ab 65 Jahren laut der Fachinformationen nicht empfohlen bzw. kontraindiziert sind. Triptananwenderinnen bzw. Triptananwender erhielten häufiger als Personen ohne Triptanverschreibung zusätzlich Medikamente, die auch zur Migräneprophylaxe eingesetzt werden (Betablocker, Flunarizin, Amitriptylin, Topiramat, Valproat).

Die erhöhte psychiatrische Komorbidität bildete sich in einer bei Triptananwenderinnen und Triptananwendern häufigeren Verschreibung von Medikamenten gegen Depressionen oder Angststörungen ab.

Triptane und vaskuläres Risiko

Triptane sind auf Grund ihrer vasokonstriktiven Wirkung bei Vorliegen einer zerebrovaskulären oder kardiovaskulären Erkrankung, einer peripher arteriellen Verschlusskrankheit oder einer nicht suffizient eingestellten Hypertonie kontraindiziert. Mehrere Studien zeigten, dass Triptane verschrieben werden, obwohl die Patientinnen und Patienten eine vaskuläre Erkrankung haben [9]. Von besonderer Bedeutung wird dies mit zunehmendem Alter, da damit das Risiko für das Auftreten vaskulärer Erkrankungen steigt.

Wir untersuchten in einer weiteren Kooperation mit dem DVSV die Verschreibung von Triptanen bei Personen über fünfzig Jahren und deren vaskuläres Risikoprofil anhand der Verschreibung vaskulär wirksamer Medikamente bzw. vaskulärer Diagnosen [8].

Im Jahr 2011 erhielten von 3,1 Millionen Personen über 50 Jahre 13.833 (0,44%) zumindest eine Triptanverschreibung. Der Anteil der über 50-Jährigen war mit 29% unter allen Triptananwenderinnen und Triptananwendern stabil im Vergleich zu 2007. Es erhielten 49% zumindest ein vaskuläres Medikament, 6,3% wiesen zumindest eine vaskuläre Diagnose im Rahmen eines stationären Aufenthaltes auf. Wir verglichen das vaskuläre Profil der Triptananwenderinnen und Triptananwender mit dem vaskulären Profil von übereinstimmenden Personen ohne Triptanverschreibung.

Insgesamt war die vaskuläre Komorbidität vergleichbar und Triptane wurden trotz vaskulärer Komorbidität verschrieben. Personen mit Triptangebrauch erhielten signifikant häufiger kardiale Therapeutika und Betablocker (letztere könnten auch als Migräneprophylaxe verschrieben worden sein). Im Detail war die Verschreibung von Metoprolol und Propranolol, die first-line zur Migräneprophylaxe eingesetzt werden, erhöht, nicht jedoch die Verschreibung von Bisoprolol.

Die Rate an Triptanverschreibungen bei Personen über 50 Jahren war in Österreich etwas höher als in anderen Ländern. Es ergab sich in unserer Auswertung jedoch kein Hinweis, dass die Verschreibung von Triptanen bei über 50-Jährigen zu einer Erhöhung des vaskulären Risikos beitrug. Eine Analyse des Alters als Einflussfaktor wies darauf hin, dass jüngere Personen mit vaskulärer Komedikation häufiger Triptane erhielten als ältere Personen mit vaskulärer Komedikation. Dies könnte auch bedeuten, das älteren Personen auf Grund der vaskulären Komorbidität eine wirksame Migränetherapie vorenthalten wird.

Das vasokonstriktive Potential der Triptane führte dazu, dass Personen über 65 Jahre und Personen mit vaskulären Erkrankungen von den Zulassungsstudien ausgeschlossen wurden und es keine Zulassung für diese Personengruppen gibt. In einer Zusammenschau der Literatur über das vaskuläre Risiko der Triptane [8, 10] fanden sich frühe Fallberichte über vaskuläre Ereignisse unter Sumatriptan. Mehrere Reviews von Observationsstudien, die Analyse einer großen Datenbank mit Daten aus allgemeinmedizinischen Praxen, Analysen von FDA-Sicherheitsreports und Analysen von Versicherungsdatenbanken ergaben jedoch keine erhöhte Inzidenz vaskulärer Ereignisse unter Triptanen [11–13]. Auch die Infusion von Eletriptan während Koronarangiografien führte zu keinen akuten Koronarsyndromen [14]. In den allermeisten Fällen ist die Ursache für ein akutes Koronarsyndrom oder eine zerebrale Ischämie nicht ein Vasospasmus, sondern es liegt eine Makroangiopathie, eine kardio-embolische Genese oder eine Mikroangiopathie zugrunde. Darüber hinaus zeigten experimentelle Studien, dass Triptane einen vasokonstriktiven Effekt auf extra- aber nicht intrakranielle Gefäße haben.

Wir können daraus schließen, dass Triptane bei Patientinnen und Patienten mit vaskulären Erkrankungen nicht strikt kontraindiziert sein müssten und dass sie bei älteren, vaskulär gesunden Personen sicher sind. Daher sollten sie auch vaskulär gesunden älteren Personen mit Migräne nicht vorenthalten werden. Triptane sollten Personen mit vaskulären Erkrankungen weiterhin nicht blind verschrieben werden, und mit zunehmendem Alter von Personen mit Migräne ist deren vaskuläres Risikoprofil regelmäßig zu prüfen. Zu berücksichtigen ist schließlich, dass auch NSAR das vaskuläre Risiko erhöhen können.

Medikamentenübergebrauchskopfschmerz

Eine hohe Migränefrequenz und eine häufige Einnahme von Akutmedikamenten können zu einer Chronifizierung der Kopfschmerzen und zu einem Medikamentenübergebrauchskopfschmerz (medication overuse headache, MOH) führen. Bisher war der therapeutische Ansatz, dass die übermäßig konsumierten Akutmedikamente abgesetzt werden müssen, und eine Prophylaxe begonnen werden muss. Mit dem Einsatz der neuen monoklonalen Antikörper gegen Calcitonin Gene-Related Peptide befindet sich dieses Modell derzeit etwas im Umbruch, da diese auch ohne Entzug zu einem Rückgang der Migränefrequenz führen können (wenn auch nicht bei allen Betroffenen). Die Frage, ob das nur auf die Beeinflussung der Migräne per se oder auch auf eine Wirkung auf (letztlich nicht völlig geklärte) Mechanismen des MOH zurückzuführen ist, kann derzeit nicht beantwortet werden.

An der Universitätsklinik für Neurologie der Medizinischen Universität Wien wurde über viele Jahre bei Patientinnen und Patienten mit MOH eine stationäre Entzugsbehandlung durchgeführt; in den letzten Jahren gingen wir überwiegend zu einem ambulanten Entzug über. Eine retrospektive Auswertung von über 700 Patientinnen und Patienten, die in 32 Jahren stationär behandelt wurden [15], zeigte einen Wandel in dieser schwierig zu behandelnden Patientengruppe.

So nahm die Anzahl der Patientinnen und Patienten mit einer zugrundeliegenden Migräne von 44% auf 53% zu, jene mit einem Kopfschmerz vom Spannungstyp ab. Das steht auch in Zusammenhang mit der mehrmaligen Änderung der Diagnosekriterien. Die mediane Zeit vom Beginn des MOH bis zur Entzugsbehandlung verkürzte sich bei Patientinnen und Patienten mit Migräne von 20 auf 15 Jahre. Somit wurden die Patientinnen und Patienten immer noch spät – aber doch signifikant früher – einer adäquaten Therapie zugeführt.

Die kumulative Anzahl der eingenommenen Akutmedikamente nahm über die Zeit signifikant ab und es kam zu einer signifikanten Verschiebung der übermäßig eingenommenen Medikamente von Ergotaminpräparaten hin zu Triptanen, NSAR und leider auch zu Opioiden. Zudem fand sich eine Tendenz hin zum Konsum multipler Substanzklassen. Obwohl die Anzahl der Patientinnen und Patienten mit einer bereits vor dem Entzug verschriebenen Prophylaxe von 8% auf 30% zunahm, war sie immer noch gering. Zusammengefasst zeigt das, wie wichtig es ist, das Augenmerk auf eine allfällige Chronifizierung der Migräne zu legen und im therapeutischen Management frühzeitig mittels einer medikamentösen aber auch nicht-medikamentösen (Bewegung, psychologische Verfahren) Prophylaxe einzugreifen.

Schlussfolgerung

Eine adäquate Therapie der Migräneattacken ist wichtig, um die Lebensqualität der Patientinnen und Patienten zu verbessern. Die mittlerweile über dreißigjährige Erfahrung und Evidenz zeigt, dass Triptane eine sichere Behandlung sind und den Betroffenen nicht vorenthalten werden dürfen. Bei hochfrequenter Migräne ist jedoch rechtzeitig eine Prophylaxe notwendig, um die Chronifizierung und einen MOH zu vermeiden. Zeit und Zuwendung sind bei der Behandlung wichtiger als wiederholte, nicht indizierte apparative Untersuchungen.

Assoc. Prof.ⁱⁿ Priv. Doz.ⁱⁿ Dr.ⁱⁿ Karin Zebenholzer

Past-Präsidentin der Österreichischen Kopfschmerzgesellschaft

Universitätsklinik für Neurologie

Medizinische Universität Wien